齊國貴族後裔田榮不滿分封，趕走齊王，殺膠東王，自立為齊王。劉邦乘機揮軍東出，拜韓信為大將，率領漢中將軍盧綰，周勃，曹參，紀成，陳胥和隴西都尉酈商等。這時候張良所說的明修棧道暗度陳倉就有了奇效，劉邦聽從張良之計燒了最好走的褒斜道，現在隻有子午道最好走，陳倉最難走。章邯不愧是名將這邊已經早有防備，重兵把守子午道，這樣劉邦的軍隊就很難攻過來了，沒想到漢軍居然經由故道，從陳倉出來了，陳倉這邊雖然也有守軍，但雍軍主力畢竟不在陳倉，隻有一群老弱殘兵守衛陳倉，雖然章邯也帶領了一支精兵抵達陳倉，也是無濟於事，章邯初戰不利很快便退到好畤一帶。
    章邯原本手下有20萬大軍，可惜投降項羽後隻剩下幾千的士兵，三王回到秦國後就是叛徒、賣國賊，並且還有20萬秦人是因他們而死，所以秦人對他三人是恨不能生啖其肉，飲其血，抽其筋，挫骨揚灰。
    大將軍韓信指揮曹參對抗敵軍統帥章平的軍隊於好畤的南部，勝了之後再取壤鄉，拿下壤鄉後再對抗三秦的援軍於壤東及高櫟這兩地，曹參皆破之。周勃負責進攻槐裏，樊噲則負責衝鋒陷陣。漢軍在肅清好畤周圍一帶的雍軍後，雍軍統帥章平逃離了好畤城，漢軍這才攻下了好畤城，但是漢軍將軍紀成卻戰死了。
    章邯領軍又退守廢丘。周勃軍繼續北上攻擊漆縣，擊敗了章平和姚卬的軍隊；接著轉道向西攻陷汧縣；隨後又向東南方向的郿縣進攻，結束後又向東北方向的頻陽一帶進攻；最後回攻廢丘，將章邯給死死圍在了其中。此時總算是平定了雍國，隻剩下廢丘的章邯一軍還在死守，韓信指揮酈商負責圍住章邯，不讓他突圍。
    隨後漢軍攻占了濟、隴等地，再回軍攻克郿、頻陽諸地；韓信又派靳歙、酈商軍攻占隴西、北地等郡；灌嬰軍此時也一同抵達，漢軍勢大，塞王司馬欣隻能出降。
    漢王劉邦又另派丁複、朱軫二將攻擊上縣，丁複、朱軫率軍圍殲北方翟王於高奴，大破翟王占領高奴，翟王也請降。
    最後樊噲水淹廢丘，章邯被迫自殺。之後劉邦遂正式設立河上郡、渭南郡、中地郡、隴西郡和上郡，並派遣自己的執政官員。隨後又是各有封賞，酈商食邑六千戶獨占鼇頭，此時劉邦擁有了之前秦國的大部分領土，足夠和項羽一較高下！
    麵對關中和齊、梁兩地的反叛力量，項羽一方麵封授鄭昌為韓王，在韓國舊地阻擋漢王東進；一方麵派遣蕭公角率兵進擊彭越。這時劉邦令張良以韓王司徒身份略取韓地，張良雖然有才但沒有領兵作戰的經驗，一時攻不下韓地，就寫了一封蒙騙項羽的信，說劉邦隻是想按照過去的成約得到關中，沒有東進的意圖。這樣便使得項羽放鬆了對西部的戒備，親自率兵北上，出擊田榮。
    是時候東出了，劉邦出關慰問秦國的父老。三月，劉邦率軍從臨晉渡河，魏王豹領兵跟隨。很快攻下河內，俘虜殷王司馬卬，置河內郡。又南渡平陰津到雒陽，再降河南王申陽。這時有新城三老董公等擋在劉邦馬前訴說義帝的死亡經過。漢王聽後，大哭一場，遂為義帝發喪，舉哀三日。然後向各諸侯王發布項羽大逆無道的罪狀，並以此為借口號召各諸侯王率兵與自己一起討伐項羽為義帝報仇。
    檄文傳到各國，立即得到不滿項羽的諸侯的響應。魏王豹複書請從，劉邦叫他發兵相助。劉邦使者至趙，趙相陳餘，卻要劉邦殺張耳，方肯聽命。劉邦不忍殺張耳，從兵中尋一與張耳麵貌相似的人殺了，割下首級特示陳餘，陳餘信以為真，才發兵從漢。另一些諸侯則抱觀望態度，不願為項羽出力。
    劉邦增調在關中的周勃、樊噲、夏侯嬰等部至洛陽集中。四月，劉邦乘項羽膠著於城陽之際，率五諸侯軍約計五十六萬人，向楚都彭城進攻，蕭何鎮守櫟陽，並籌集軍資，自渭水、黃河順流而下，以補給前方。曹參、周勃、樊噲、灌嬰及趙軍等部為進攻彭城之北路的縱隊，由朝歌經定陶、胡陵，出肖縣、彭城。薛歐、王吸、王陵、為南路縱隊由宛經葉縣、陽夏，出彭城。劉邦親率夏侯嬰、盧綰、靳歙、司馬欣、董翳和殷王司馬卬、常山王張耳、河南王申陽、韓王信、魏王豹等諸侯軍為中路縱隊，由洛陽經雍丘、睢陽出彭城，張良為軍師，陳平為參乘。大軍進抵外黃，彭越率軍三萬來會，劉邦命他繼續襲擾梁地，掩護漢軍側背
    五月，劉邦乘項羽深陷於齊國，無力抽身的機會，率領諸侯聯軍五十六萬一舉攻占西楚都彭城，劉邦在楚宮住下，又收了項羽的美人和財寶，這些都是項羽從秦國搜刮來的。一時的勝利讓劉邦失去理智，整日與諸侯喝酒慶祝。項羽聞之，急率輕騎兵三萬回襲彭城，項羽軍夜間抵肖，利用拂曉，由西向東反擊漢軍側背，早晨開始進攻，與漢軍展開大戰，聯軍無備，一時被殺十萬，溺水淹死十萬，隻到中午56萬聯軍就土崩瓦解了，劉邦僅率數十騎逃脫，以漢為首的反楚聯盟瞬時瓦解。
    劉邦大敗，項羽從後追擊，漢兵在穀、泗水二水被殲十餘萬。劉邦繼續南走，想利用彭城南呂梁山區以資抵抗，但因項羽的猛烈追擊而不能立足，又殺斃幾萬。項羽軍追擊漢逃兵至靈壁以東的睢水上，再斬殺漢軍10餘萬人。劉邦軍逃入睢水，溺死者不計其數。項羽軍將劉邦及其殘部包圍了三層，正待聚殲之際，忽然西北大風猛襲而來，飛沙走石，樹木連根拔起，一時間天昏地暗，吹打得項羽軍陣營混亂。
    所謂沒有永遠的朋友，也沒有永遠的敵人，隻有永遠的利益，正在劉邦危難之際，劉叔趕到，以劉叔之能也不一定能在萬軍叢中救下劉邦，劉叔急急找到靈璧吳家，說吳芮立了那麽大功項羽分封不過小小衡陽王，若劉邦得到天下後，衡陽王吳芮肯定會得到大大封賞，到時候讓你們自成一國，也訣不會兔死狗烹，吳家老祖正愁吳廣隻做了假王就一命嗚呼，吳芮隻是一個小王，又和英布結了親，與張良交好，這次彭城之戰後，項羽必然遷怒於他，吳家在聽到劉叔所言後喜上眉頭，看劉叔身上亦無龍氣，也不再追究劉叔之過，吳家老祖遂同意出手一次，也隻一次。
    劉邦趁著天昏地暗之機，僅帶10餘名騎兵突圍而逃。其父、其妻被楚軍俘獲，漢軍幾乎全軍覆滅。
    七月，章邯終於兵敗自殺，劉邦完全解除了後顧之憂；且在逃往滎陽前便派吳家人說服英布反楚，聯絡彭越擾楚後方，又派韓信攻打北方勢力，韓信遂攻魏，破代，滅趙。