如果這事能成功，天下就能平定了。現在不趕緊去，恐怕會被曹操搶先一步。” 孫權立刻派魯肅出發。魯肅到了夏口，就聽說曹操已經向荊州進軍，於是日夜趕路。等他到南郡時，劉表的兒子劉琮已經投降曹操，劉備正慌慌張張地逃走，想向南渡過長江。魯肅直接去迎接劉備，在當陽長阪坡和劉備會麵，向他傳達了孫權的意思，又講述了江東的強大穩固，勸劉備和孫權聯手。劉備非常高興。當時諸葛亮正跟隨劉備，魯肅對諸葛亮說 “我是你哥哥諸葛子瑜的朋友”，兩人當即結下交情。劉備於是到了夏口，派諸葛亮出使孫權，魯肅也返回複命。（臣鬆之按劉備和孫權聯手對抗中原曹操，都是魯肅的主意。他又對諸葛亮說 “我是子瑜的朋友”，可見諸葛亮早就聽過魯肅的主張。但《蜀書?諸葛亮傳》卻說“諸葛亮用連橫的策略勸說孫權，孫權才大喜。” 好像這個計策是諸葛亮先提出的。如果兩國史官都隻記錄自己聽到的，爭相稱頌本國的好處，各取功勞，倒也難怪。但這兩種說法出自同一部史書，卻如此矛盾，實在不是記載曆史的正確方式。）
    不久後，孫權收到曹操要向東進軍的消息，和將領們商議對策，大家都勸孫權投降曹操，隻有魯肅一言不發。孫權起身去廁所，魯肅追到屋簷下，孫權知道他有話要說，握住他的手問“你想說什麽？” 魯肅回答“剛才聽了大家的議論，都是要耽誤將軍，不能和他們謀劃大事。現在像我這樣的人可以投降曹操，但將軍您不能。為什麽這麽說？我投降曹操，曹操會把我送回鄉裏，評定我的名位，至少還能當個下曹從事，坐著牛車，帶著吏卒，和士大夫交往，慢慢升遷還能當上州郡長官。可將軍您投降曹操，能有什麽歸宿呢？希望您早點定下大計，別聽大家的話。” 孫權歎息道“這些人的意見，太讓我失望了；現在你指明大計，正和我想的一樣，這是上天把你賜給我啊！”（《魏書》和《九州春秋》說曹操征討荊州時，孫權非常害怕，魯肅其實想勸孫權抵抗曹操，卻故意激他說“曹操實在是強大的敵人，剛吞並袁紹，兵馬精銳，趁著戰勝的威勢討伐混亂的荊州，一定能攻克。不如派兵幫助曹操，再把將軍的家人送到鄴城；不然就危險了。” 孫權大怒，想殺魯肅，魯肅於是說“現在事情緊急，就算有別的打算，也該派兵幫助劉備，怎麽能殺我呢？” 孫權醒悟，就派周瑜去援助劉備。孫盛說《吳書》和《江表傳》裏，魯肅一見孫權就勸說抵抗曹操並論述帝王大業，劉表死後又請求出使觀察局勢，不可能反而激勸孫權投降曹操。而且當時勸投降的人很多，卻說孫權唯獨想殺魯肅，這說法不合情理。）
    當時周瑜奉命到鄱陽，魯肅勸孫權趕緊把周瑜召回來。孫權於是任命周瑜主持戰事，任命魯肅為讚軍校尉，協助謀劃策略。曹操戰敗逃走後，魯肅先返回吳郡，孫權召集眾將迎接他。魯肅正要進殿拜見，孫權起身向他行禮，還說“子敬，我扶著馬鞍下馬迎接你，夠不夠彰顯你的功勞？” 魯肅快步上前說“還不夠。” 眾人聽了都很驚訝。等坐下後，魯肅慢慢舉起馬鞭說“希望您的威德傳遍天下，統一九州，成就帝王大業，到時候用安車軟輪來征召我，那才算是彰顯我的功勞呢。” 孫權拍手大笑。
    後來劉備到京口拜見孫權，請求掌管荊州，隻有魯肅勸孫權把荊州借給劉備，共同抵抗曹操。（《漢晉春秋》說呂範勸孫權扣留劉備，魯肅說“不行。將軍您雖然英明神武，但曹操的威力實在強大，剛到荊州，還沒建立恩信，應該把荊州借給劉備，讓他安撫當地百姓。多樹立曹操的敵人，為自己建立盟友，這才是上策。” 孫權立刻聽從了他。）曹操聽說孫權把土地給了劉備，正在寫字的筆都掉在了地上。
    周瑜病重時，給孫權上奏章說“當今天下戰亂不斷，這是我日夜憂心的事，希望陛下能提前做好準備，才能長治久安。現在我們已經和曹操為敵，劉備駐軍公安離我們很近，邊境緊緊相鄰，當地百姓還沒真心歸附，應當派良將去鎮守安撫。魯肅有足夠的智謀策略擔當此任，懇請陛下讓他接替我。等我去世那天，也就沒有牽掛了。”（《江表傳》記載起初周瑜病重時，給孫權寫信說“我資質平庸，從前蒙受討逆將軍孫策的特殊恩遇，把我當作心腹重臣，授予我榮耀的職位，讓我統領兵馬，我立誌手持馬鞭弓箭，在軍中效力。本計劃平定巴蜀，再攻取襄陽，依靠朝廷威靈，覺得勝利如同在握。沒想到因為不小心，途中突發重病，近來醫治後，病情反而日漸加重。人生總有一死，壽命長短自有天命，我實在沒什麽可惜的，隻恨壯誌未酬，不能再聽從陛下的命令了。現在曹操在北方虎視眈眈，邊境不安寧，劉備寄住在荊州，就像養虎為患，天下大事的結局還不可知，這正是朝中大臣廢寢忘食、陛下深切憂慮的時候。魯肅忠誠剛烈，遇事不馬虎，能接替我的職位。人在臨死前，說的都是真心話，我的建議如果能被采納，我死也不朽了。” 這封信和本傳記載的奏章意思相同，但文字表述不同。）孫權立即任命魯肅為奮武校尉，接替周瑜統領軍隊。周瑜原來的四千多名士兵和四個縣的奉邑，全都劃歸魯肅管轄。又命令程普兼任南郡太守。魯肅起初駐守江陵，後來南下屯駐陸口，在當地廣施威嚴恩德，軍隊擴充到一萬多人，被任命為漢昌太守、偏將軍。建安十九年，魯肅跟隨孫權攻破皖城，轉任橫江將軍。
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    此前，益州牧劉璋治理混亂、綱紀鬆弛，周瑜和甘寧都勸孫權攻取蜀地，孫權就此事谘詢劉備，劉備心裏想自己占據蜀地，於是假意回複說“我和劉璋同是皇室宗親，希望依靠祖先英靈輔佐漢朝。現在劉璋得罪了您，我獨自感到惶恐不安，不敢聽從攻取蜀地的建議，希望您能寬恕他。如果不能得到您的諒解，我隻好披散頭發歸隱山林了。” 後來劉備卻向西攻打劉璋，留下關羽鎮守荊州，孫權憤怒地說“這狡猾的家夥竟敢欺騙我！” 等到關羽和魯肅管轄的邊境相鄰，多次產生猜疑，邊境糾紛不斷，魯肅總是以友好態度安撫關羽。劉備平定益州後，孫權要求歸還長沙、零陵、桂陽三郡，劉備不答應，孫權派呂蒙率軍前去攻取。劉備聞訊從蜀地返回公安，派關羽爭奪三郡。魯肅駐守益陽，與關羽對峙。魯肅邀請關羽見麵會談，雙方將士都停在百步之外，隻讓將領們單刀赴會。魯肅趁機責備關羽說“我們當初把土地借給你們，是因為你們軍隊戰敗遠道而來，沒有立足之地。現在你們已經得到益州，卻沒有歸還荊州的意思，我們隻要求三郡，你們還是不肯答應。” 話還沒說完，座位上有個人插話說“土地歸屬要看誰有德行，哪有固定不變的！” 魯肅厲聲嗬斥那人，言辭神色十分嚴厲。關羽握著刀站起來說“這是國家大事，他懂什麽！” 用眼色示意那人退下。（《吳書》記載魯肅想和關羽會麵交談，將領們擔心會有變故，商議說不能去。魯肅說“現在的局勢應該當麵說清道理。劉備辜負國家，是非還沒判定，關羽怎敢再冒險違抗命令！” 於是前去會見關羽。關羽說“烏林之戰時，左將軍劉備親身參戰，連睡覺都不脫鎧甲，奮力打敗曹軍，難道能白白辛苦，連一塊土地都得不到，而您還要來收回土地嗎？” 魯肅說“不對。當初在長阪坡見到豫州牧劉備時，他的軍隊還抵不上一個營，處境艱難、士氣低落，正想遠逃，根本想不到會有今天。我們主上可憐劉備沒有安身之處，不吝惜土地和人力，讓你們有個立足之地渡過難關，可劉備卻私下掩飾真情，違背道德、破壞友好關係。現在已經得到益州，又想吞並荊州土地，這連普通人都不忍心做，何況是統領天下英雄的領袖呢！我聽說貪婪而背棄道義，必定會招來災禍。您肩負重任，卻不能明辨事理、以道義輔佐時局，反而依仗弱小兵力爭奪土地，軍隊理虧就會士氣低落，怎能取得成功？” 關羽無言以對。）後來劉備隻好以湘水為界分割荊州，雙方才停止軍事衝突。
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