當曹操得知劉備正在南下江陵時，也急忙拋下輜重，輕騎直追。經過襄陽城時，聽說劉備已過，曹操急忙挑選出五千精騎，自己親自率領，一日一夜疾行三百餘裏，終於在當陽長阪追上了劉備一行人。這一戰，劉備大敗，拋妻棄子，隻帶著諸葛亮、徐庶、張飛、趙雲等數十騎逃走。百姓及輜重全為曹軍所得。

    張飛率20騎斷後。在長阪橋上據水斷橋，瞋目橫矛喝道“我乃張益德(張飛字益德，且此“益”非彼“翼”)也，可來決生死”曹軍無人敢近前。趙雲與劉備走散(也有可能是突然想到要去救劉備的老婆孩子？)有手下報告劉備“趙雲投曹操去了”被劉備怒斥“不許胡說！子龍(趙雲字子龍)必不棄我”果然不久，趙雲就保護著此時剛滿周歲的劉禪及劉禪的生母甘夫人(史書並未記載糜夫人的下落。《三國演義》第41回糜夫人投井自盡當出於虛構)來到。

    劉備收攏殘兵，走小路前往漢津渡口，關羽正率船等在那裏。於是一起渡過沔水，又遇到劉琦率萬餘士兵前來相會，最後眾人一起到江夏郡夏口暫且落腳（關、張、趙在此戰中的表現，《三國演義》第41-42回有精彩描寫，但大多是虛構）

    徐庶的母親也在此戰中被曹軍俘虜。身為孝子的徐庶不得不辭別劉備，投曹營而去（《三國演義》第36回，徐庶離開劉備在三顧茅廬、諸葛亮出山之前。還有“徐庶走馬薦諸葛”的一幕。但也隻是小說虛構。且徐母也並未自殺，徐庶在曹丕稱帝後，還擔任過右中郎將、禦史中丞等官職）

    曹操進入江陵城後，便開始著手安撫民心等善後工作。首先封劉琮為青州刺史，並封列侯。再封蒯越等15人為侯。釋放被劉表囚禁的韓嵩，封韓嵩為大鴻臚、蒯越為光祿勳、劉先為尚書、鄧羲為侍中、韓暨為丞相士曹屬、裴潛為參丞相軍事、和洽、劉廙、王粲為掾屬、司馬芝為菅縣縣令。曹操還道“我不喜得荊州，而喜得異度(蒯越字異度)也”

    最後一個受封的荊州大將文聘。劉琮投降時，便曾叫上文聘一起去見曹操。結果文聘道“我身為大將，不能保全故土，當待罪而已”直到曹操來到江陵，文聘才來拜見。曹操問“為何來得這麽遲啊”文聘歔欷流涕，回以“無顏早見”曹操也為之愴然“卿真忠臣也”下令厚禮待之。讓文聘繼續統率其本部兵馬，任江夏太守。

    曹操南征、劉表去世的消息傳到江東，引起一陣動蕩。政治上極為敏感的魯肅立即意識到這件事的重要性，急忙來見孫權“肅請以吊喪為名，去荊州一探虛實。再見一見劉備，看看能不能聯合他來共抗曹操。今不速往，恐為操所先”要知道：荊州與江東乃是世仇。孫堅之父死於黃祖之手，半年前孫權剛剛殺死黃祖，報了父仇。如今魯肅要去“吊喪”很可能會被荊州人認為是不懷好意。但孫權沒有顧慮太多，立即批準了魯肅此行。

    魯肅日夜兼程的趕路，剛進入南郡境內，就聽說劉琮投降、劉備南逃的消息，當機立斷決定北上迎備。10月，魯肅終於在當陽長阪見到了剛剛經曆慘敗，已如喪家之犬的劉備一行。魯肅也不廢話，開門見山就問“您接下來有何打算”劉備道“我與蒼梧太守吳巨有交情，準備去投奔他”魯肅當即反對“蒼梧遠在嶺南，吳巨又是凡人，您去投他，還能有什麽前途？依我看來，隻有與我主孫將軍聯合，方能成就大事”又轉過頭對諸葛亮道“我與令兄諸葛瑾乃是好友。不如先生跟我一起前往江東，一來兄弟團聚，二來也好與我主共商大事”

    最後在魯肅的勸說下，劉備前往夏口暫居，等待東吳方麵的消息。同時派諸葛亮出使東吳，勸說孫權聯盟抗曹。用諸葛亮自己的話說就是“事急矣。請奉命求救於孫將軍”

    當時孫權正在豫章郡柴桑縣，密切關注著荊州上遊事態的發展。此時，曹操不知出於何種目的，給孫權寫來了一封堪稱戰表的書信“近者奉辭伐罪，旄麾南指，劉琮束手。今治水軍八十萬眾，方與將軍會獵於吳”孫權緊急召見文武商議對策。以張昭為首的眾文官幾乎都主張投降。唯獨魯肅不發一言。乘孫權起而更衣的機會，魯肅進入內室見到孫權。魯肅最打動孫權的一句話是：肅等皆可降操，唯主公不可也！反正我們都是為人臣子，給誰做臣子不是做呢？但主公您將來卻是要南麵稱孤的，現在又豈能北麵稱臣？一旦稱臣，未來所有希望都將化為泡影！

    另外，諸葛亮也開始勸說孫權“我軍雖剛敗於長阪，但還有能戰者及關羽水軍精甲萬人，劉琦部下亦不下萬人。而曹操兵馬雖眾，但遠來疲敝。曾輕騎一日一夜追三百餘裏於我主。又曹操手下多為北方之人，不習水戰。荊州之民迫於形勢降曹，並不心服。若您能與我主齊心協力，定能大破曹軍。曹操兵敗後必北還。如此則荊、吳之勢強，鼎足之勢成矣！成敗之機，便在於今日”

    然而要與曹操決戰，東吳必須能有一名將當此重任。正在豫章郡鄱陽縣訓練水軍的周瑜就此登上曆史舞台！在魯肅的建議下，孫權緊急召回周瑜。周瑜到來後，首先為孫權分析形勢，指出曹操此次南征所犯的幾大兵家之忌：1北土未平，馬超、韓遂在關西為操後患。2北軍舍鞍馬，杖舟楫，與吳越爭衡。3如今盛寒，馬無槁草，驅中國士眾遠涉江湖之間，不習水土，必生疾病。最後表示：我隻要有數萬精兵，進駐夏口，便能為主公破曹！

    到現在，孫權終於不再猶豫，亮出底牌“老賊欲廢漢自立久矣，徒忌二袁、呂布、劉表與孤耳。今數雄已滅，惟孤尚存。孤與老賊勢不兩立！君言當擊，甚與孤合。此天以君授孤也”為表抗曹決心，孫權拔出寶刀，將身前的奏案砍下一角，厲聲道“諸將吏敢複有言降曹者，與此案同”

    當晚，周瑜又來見孫權“曹操書信中自誇其有八十萬大軍，實是吹牛。中原士兵不過十五六萬，且久戰成疲。荊州兵最多七八萬，且尚懷二心。我隻需精兵五萬，便足以破曹。請主公勿慮”孫權親撫周瑜之背道“如此，孤就無後顧之憂了。不過五萬兵一時難以結集。我已選好了三萬人，備齊了戰船、糧食、戰具。卿可率這三萬人為先發，孤將再續發兵馬資糧，為卿後援。卿若能擊敗曹操自然最好。萬一失敗就退回來，孤當與曹賊決一死戰”任命周瑜、程普為左右都督，魯肅為讚軍校尉（從諸葛亮渡江到孫權最終決定聯劉抗曹這一段，《三國演義》第43-44回有精彩描寫）

    此時劉備已到樊口，每天都派巡邏船候望吳軍。終於等來了周瑜的人馬，劉備立即派糜竺前去勞軍。周瑜對糜竺道“我有軍務在身，不可擅離開。不知劉豫州能否屈駕親臨，瑜將不勝欣慰”劉備對關羽、張飛道“我若不往，非同盟之意也”劉備單舸往會。二人相見，劉備便問“現在兩家同盟共拒曹操，深為得計。但不知吳軍有多少人”周瑜答“三萬”劉備道“恨少”周瑜卻道“這已足夠了。豫州但放寬心，看我破敵”劉備還提出想見見魯肅與諸葛亮，被周瑜婉拒。

    見過劉備之後，周瑜便下令進軍赤壁。與曹操首次交戰獲勝，曹軍退到長江北暗，吳軍則在南岸，兩軍隔長江對峙。此時已如周瑜戰前所料，曹軍因不服南方水土，已出現大麵積的疾疫。同時曹操見自己手下士兵不慣風浪顛簸，便想出一法：把各船首尾相接，用鐵鏈鎖住。

    黃蓋向周瑜獻上火攻之計，被周瑜采納。準備蒙衝鬥艦十艘，偽裝成火船，由黃蓋去向曹操詐降，便可乘機放火。

    這時老天也來幫忙。陰曆11月的隆冬時節，突然刮起東南大風，於是周瑜得以指揮吳軍火燒赤壁，大敗曹軍。史書記載“火烈風猛，船往如箭，燒盡北船，延及岸上營落。頃之，煙炎張天，人馬燒溺死者甚眾。瑜等率輕銳繼其後，雷鼓大進，北軍大敗”

    曹操率敗軍從華容道往南郡郡治江陵縣逃去。道路泥濘不通，天又大風，曹操下令羸兵負草填土，騎兵乃得通過。而那些羸兵陷於泥中，往往還被人馬踐踏，死者甚眾。終於勉強逃回南郡。

    劉備、周瑜又水陸並進，追殺過來。曹操於是留下曹仁、徐晃守江陵。樂進守襄陽。自己率軍北還(赤壁之戰是《三國演義》中最為濃墨重彩描寫的場麵。第45-50回，羅貫中妙筆生花的描寫了諸多精彩場麵，但很多實是虛構)

    周瑜率數萬人馬來奪取江陵，與曹仁隔江對峙。甘寧建議先攻取上遊的夷陵縣。得到周瑜批準後，甘寧率兵攻陷其城，益州將領襲肅投降，周瑜下令將襲肅的兵劃歸呂蒙帳下。呂蒙則表示不應做這種事。最後孫權同意了呂蒙的意見，將襲肅之兵歸還。

    曹仁得知夷陵失守，便立即分兵去奪。甘寧被圍困在夷陵城內，向周瑜求救。呂蒙向周瑜建議“讓淩統留守此地，可保十日陣地不失。我們急行軍去將甘寧救出，再回頭來戰曹仁”這一戰，吳軍大勝，獲馬三百匹而還。乘大勝之勢，周瑜下令渡江，屯兵北岸，與曹仁相距。

    12月，孫權親征九江郡合肥縣，命張昭率兵攻打當塗縣。還命賀齊率兵平定丹楊郡黟、歙二縣之賊。大破藏匿於林曆山中的陳仆、祖山等二萬餘戶。其地平定後，孫權下令新設始新、新定、犁陽、休陽4縣，以這6縣之地為新都郡，郡治始新縣，賀齊為太守。

    12月，劉備表舉劉琦為荊州刺史，然後出兵攻打荊州南四郡。武陵太守金旋、長沙太守韓玄、桂陽太守趙範、零陵太守劉度四郡太守皆降。攸縣守將黃忠隨韓玄一起歸降。廬江營帥雷緒也率部曲數萬口歸降劉備。劉備任命諸葛亮為軍師中郎將，都督零陵、桂陽、長沙3郡，調其賦稅以充軍實。趙雲任桂陽太守。前桂陽太守趙範想將自己的寡嫂樊氏嫁與趙雲，以拉近彼此關係，被趙雲嚴詞拒絕。趙範羞憤之下，北逃曹操。

    赤壁之戰前，益州牧劉璋曾派張鬆去向曹操致敬道賀。張鬆雖識達精果，但為人短小放蕩。曹操這時剛在長阪大敗劉備，驕傲之下又以貌取人。不聽主簿楊修的勸諫，對張鬆極其冷遇，引起張鬆不滿。赤壁之戰後，張鬆回到CD，立即勸劉璋與曹操斷絕關係，而與劉備相結。劉璋從之。

    曹操追念去年遠征烏桓，田疇的向導之功，一定要給田疇封爵“不能因成你一人之誌，而虧王法大製”但田疇上疏以死自誓，堅決不受。於是被有司彈劾“沽名釣譽，應免官加刑”但曹丕、荀彧、鍾繇等人都認為應從田疇之誌。曹操尤其喜歡田疇，又派田疇好友夏侯惇前去勸說田疇接受侯封，但田疇仍堅辭不受，甚至在夏侯惇麵前涕泣橫流，表明心跡。曹操聽到夏侯惇的回報後，不禁感慨，知不可屈，最後也隻能封田疇做一個議郎。

    本年，曹操最喜愛的13歲的兒子、環夫人所生的曹衝病逝，曹操悲痛萬分。欲求同樣早亡的邴原之女與曹衝配冥婚合葬。被邴原婉拒。最後求得甄氏亡女與曹衝冥婚合葬。

    對於曹衝之死，曹操還說過兩句話，一句話是對曹丕等兒子們說的“這是我的大不幸，卻是你們的大幸”直接引發了未來的奪嗣之爭；另一句話是對荀彧說的“我後悔沒聽你的話，殺了神醫華佗。現在致使衝兒早亡”（《三國演義》第75回“關雲長刮骨療毒”純屬虛構。因襄樊之戰時，華佗早已去世。《三國演義》第78回“曹操召華佗為自己治療頭風病，因多疑而殺死華佗，最終導致自己身亡”華佗為曹操治療頭風，並被曹操所殺，確有其事。但小說卻把這情節往後移了10多年到219年曹操去世的前夕）