建興元年，陸抗被任命為奮威將軍。太平二年，魏國將領諸葛誕獻出壽春投降東吳，陸抗被任命為柴桑督，率軍趕赴壽春，打敗了魏國的牙門將、偏將軍，升任征北將軍。永安二年，又被任命為鎮軍將軍，負責統領西陵的軍務，管轄範圍從關羽駐守過的地方一直到白帝城。永安三年，朝廷授予他符節，允許他遇事可自行決斷。
    孫皓即位後，給陸抗加官為鎮軍大將軍，兼任益州牧。建衡二年，大司馬施績去世，陸抗被任命為都督，統領信陵、西陵、夷道、樂鄉、公安等地的軍務，辦公地點設在樂鄉。
    陸抗聽說都城的政令有很多漏洞，心裏充滿憂慮，還考慮得很長遠，於是上疏說“臣聽說德行相當的情況下，人多的能戰勝人少的；實力相近的情況下，安定的一方能控製危難的一方。從前六國之所以被強大的秦國兼並，西楚之所以要向漢高祖稱臣，就是這個道理。現在敵人（指晉國）控製著天下大部分地區，不隻是函穀關以西的地盤；他們占據的九州之地，也不隻是鴻溝以西那麽點地方。咱們國家對外沒有結盟國家的援助，對內也沒有西楚那樣的強大實力，政務混亂，百姓還沒安定，可議論國事的人，卻隻靠著長江、高山這些地理優勢來固守國土。這其實是守衛國家最次要的辦法，不是有智慧的人首先該考慮的。臣常常遠想戰國時期各國存亡的征兆，近看蜀漢滅亡的教訓，從典籍裏考證，在現實中驗證，常常半夜裏摸著枕頭睡不著，吃飯時也忘了吃東西。從前匈奴還沒消滅，霍去病就推辭了皇帝賞賜的府邸；漢朝的教化還沒純正，賈誼就為此悲痛哭泣。何況臣是皇族的親戚，世代蒙受朝廷恩寵，個人的榮辱得失，和國家緊密相連，生死離合，從道義上也不能苟且偷生。臣日夜憂慮不安，想到這些就心情沉重。侍奉君主的道義，是即使冒犯君主也不能欺騙；做臣子的節操，是要為國家獻出生命。臣恭敬地把當前該做的十七條建議陳述如下。” 可惜這十七條建議的原文已經失傳，所以沒記載下來。
    當時何定在朝中玩弄權術，宦官也參與朝政，陸抗又上疏勸諫說“臣聽說開創國家、繼承家業，不能任用小人，那些搬弄是非、行為不正的人，《尚書》裏早就告誡過要防備。所以賢人才會對此怨恨指責，孔子也為此歎息。從春秋時期到秦漢，國家滅亡的災禍，沒有不是因為任用小人引起的。小人不明白治國的道理，見識又短淺，就算讓他們盡心盡力，也不足以擔當重任，更何況他們本來就心懷奸詐，喜好和厭惡還容易改變呢？他們一旦擔心失去自己的地位，就會無所不用其極。現在把重要的職務交給他們，授予他們獨斷專行的權力，卻希望天下太平、風氣清正，這是不可能的。現在朝中的官員，特別有才華的雖然少，但有的是名門後代，從小接受教化；有的能在清苦中自立，才能足夠任用。完全可以根據他們的才能授予官職，把那些小人罷免，這樣社會風氣才能清正，政務才不會混亂。”
    鳳皇元年，西陵督步闡占據城池反叛東吳，還派使者向晉國投降。陸抗一聽說這事，當天就開始調配各路兵馬，命令將軍左奕、吾彥、蔡貢等人直接趕赴西陵，又下令讓軍營趕緊修築堅固的包圍圈 —— 從赤谿一直到故市，裏麵用來圍困步闡，外麵用來抵禦晉國援軍。將士們白天黑夜不停地趕工，緊張得就像敵人已經打到眼前，大家都累得苦不堪言。
    眾將都來勸陸抗“現在咱們全軍士氣正盛，趕緊去攻打步闡，等晉國援軍到的時候，肯定能把西陵攻下來。何必費力氣修包圍圈，白白耗費士兵百姓的體力呢？” 陸抗解釋說“西陵這城地勢本來就堅固，城裏的糧食又充足，而且城裏用來防守的工事器械，都是我以前提前規劃好的。現在咱們反過來攻打它，不僅沒法很快攻克，北邊的晉國援軍肯定也會趕到；到時候咱們沒做好防備，內外同時受敵，怎麽抵擋得住？” 可眾將還是一心想攻打步闡，陸抗每次都沒同意。宜都太守雷譚的勸說尤其懇切，陸抗為了讓眾人服氣，隻好同意讓他們試著攻一次。結果進攻果然沒占到便宜，大家這才安心修築包圍圈，把西陵牢牢圍住。
    這邊晉國的車騎將軍羊祜率領大軍向江陵進發，眾將又覺得陸抗不該離開江陵去西陵，陸抗卻堅持說“江陵城池堅固、兵力充足，沒什麽可擔心的。就算敵人真的攻占了江陵，他們也肯定守不住，損失的不過是一小塊地方。可要是西陵被步闡牢牢占據，南邊山區的那些少數民族都會被煽動叛亂，到時候引發的麻煩，根本說不清！我寧可放棄江陵也要去救西陵，更何況江陵本來就很牢固呢？”
    早先時候，江陵一帶地勢平坦，道路通暢，陸抗曾命令江陵督張鹹修建一座大堤壩攔水，讓水流慢慢淹沒平坦的區域，這樣既能防止敵人來犯，也能阻止內部叛亂。羊祜本來想利用這座堤壩蓄的水，乘船運送糧草，還故意放出消息說要拆了堤壩，讓步兵和車馬通行。陸抗一聽說，馬上讓張鹹趕緊把堤壩毀掉。眾將都很困惑，多次勸說陸抗別這麽做，可陸抗根本不聽。後來羊祜率軍到了當陽，聽說堤壩已經被拆了，隻好改成用車運糧，白白耗費了大量人力物力。
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    另一邊，晉國的巴東監軍徐胤率領水軍趕赴建平，荊州刺史楊肇也率軍來到西陵。陸抗立刻做好部署讓張鹹堅守江陵城；公安督孫遵沿著長江南岸巡邏，抵禦羊祜；水軍督留慮、鎮西將軍朱琬去抵擋徐胤；自己則親自率領三軍，靠著之前修的包圍圈對抗楊肇。
    沒想到，將軍朱喬和營都督俞讚突然叛逃，投奔了楊肇。陸抗立刻判斷“俞讚是軍營裏的老部下，知道咱們的兵力虛實。我一直擔心那些少數民族士兵平時訓練不夠，如果敵人要進攻包圍圈，肯定會先打他們駐守的地方。” 於是當天夜裏就調換了少數民族士兵的駐守位置，全換成經驗豐富的老將領來防守。
    第二天，楊肇果然攻打原來少數民族士兵駐守的區域。陸抗下令軍隊轉身反擊，弓箭和石塊像下雨一樣砸向敵軍，楊肇的士兵死傷無數，屍體都堆在了一起。楊肇在西陵城外耗了一個月，實在想不出破敵的辦法，隻好在夜裏偷偷撤軍。陸抗想追擊，又擔心步闡在城裏養精蓄銳，趁機找機會突圍，手裏的兵力不夠分。於是他隻下令敲響戰鼓，讓士兵們做好追擊的樣子，並沒有真的出兵。可楊肇的士兵本來就慌慌張張，一聽鼓聲更害怕了，紛紛扔下鎧甲拚命逃跑。陸抗趁機派輕裝士兵跟在後麵追擊，把楊肇的軍隊打得大敗，羊祜等人也隻好率領大軍撤退。
    之後陸抗順利攻占西陵城，處死了步闡的家族成員和他手下的主要將領官員，至於步闡手下的普通士兵和百姓，經他請求赦免的有好幾萬人。陸抗修整好西陵的防禦工事，就率軍向東返回樂鄉。即便打了這麽大的勝仗，他臉上一點驕傲的神色都沒有，還是像平時一樣謙虛平和，所以將士們都真心擁戴他。
    （《晉陽秋》記載陸抗和羊祜之間，有著春秋時期鄭國子產、吳國季劄那樣的君子之交。陸抗曾經送酒給羊祜，羊祜毫不懷疑地喝了；陸抗生病時，羊祜送藥給他，陸抗也毫無顧慮地服用。當時的人都覺得，像華元、子反那樣的君子交情，在這兩人身上重現了。《漢晉春秋》記載羊祜撤軍回去後，更加注重修養德行、樹立誠信，來安撫東吳百姓。陸抗常常告誡邊境的守軍“晉國那邊一心做好事，咱們這邊卻老做殘暴的事，這不等於是沒打仗就先認輸了嗎？咱們隻要守住自己的邊界，不貪圖小便宜就行了。” 從那以後，吳、晉兩國邊境出現了難得的平和景象成熟的糧食留在田裏，兩國人都不會去搶；牛馬跑到對方境內，隻要派人打招呼就能領回來。在沔水岸邊打獵時，東吳士兵捉到受傷的晉國人，都會送回去。有一次陸抗生病，向羊祜求藥，羊祜把剛配好的藥送給他，說“這是上好的藥，我自己剛配好還沒來得及吃，看你病得急，就先送給你了。” 陸抗拿到藥就吃了，手下將領有人勸他小心，陸抗根本不回應。孫皓聽說兩國邊境關係這麽和睦，就責問陸抗，陸抗回答“就算是一個城鎮、一個鄉村，都不能沒有講信義的人，更何況是大國呢？我這麽做，剛好能反襯出羊祜的德行，對他其實沒什麽損害。”
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