邙山之戰後，高長恭的聲望達到了頂峰，但也為他埋下了殺身之禍。北齊後主高緯是曆史上有名的昏君，他性格懦弱，猜忌心極強，又寵信奸佞，對功高震主的大臣始終心存忌憚。
    一次，高緯與高長恭閑聊，談及邙山之戰時，假意關切地說：”四哥這樣衝進敵陣，萬一有個三長兩短，可怎麽辦啊？” 高長恭一時感動，脫口答道：“國事就是我們的家事，在戰場上我根本來不及多想。” 這本是肺腑之言，卻觸動了高緯的敏感神經 ——“家事” 二字，在君主眼中無異於覬覦皇權的信號。
    更讓高緯不安的是，《蘭陵王入陣曲》在民間廣為流傳，士兵們每次演唱時，都對高長恭讚不絕口。在高緯看來，一個宗室將領擁有如此高的威望，簡直是對皇權的威脅。曆史學者王怡辰指出：“高長恭之禍，始於邙山，成於聲望。後主既無治國之才，又忌宗室之強，長恭之死，實屬必然。”
    此時的北齊朝堂，已經被奸佞小人把持。侍中祖珽、中常侍和士開等人嫉恨高長恭的戰功與威望，不斷在高緯麵前進讒言，誣陷高長恭 “意圖謀反”。高緯本就對高長恭心存猜忌，經這些人挑撥，更是殺意漸生。
    高長恭並非沒有察覺危險。他深知高氏家族的血腥曆史，文宣帝高洋殺盡北魏宗室，孝昭帝高演殺廢帝高殷，武成帝高湛殺南陽王高綽，宗室相殘早已成常態。自己功高震主，又無強大外援，隨時可能遭遇不測。
    為了打消高緯的猜忌，高長恭開始采用 “自汙” 的策略。定陽之戰後，他代替段韶統率軍隊，卻常常收取賄賂，聚斂財物。親信尉相願對此不解，問道：”大王受到朝廷重托，為何要如此貪心呢？” 高長恭沉默不語。尉相願又說：”莫非是因為邙山之戰立下大功，害怕功高震主，才故意做這些讓人看不起的事？” 高長恭這才點頭承認。
    尉相願卻連連搖頭：“大王此舉大錯特錯！朝廷如果猜忌您，這些貪腐之事正好可以成為罪名，這不是躲避災禍，而是招來災禍啊！” 高長恭聞言大哭，急忙向尉相願請教對策。尉相願建議：“您已經立下赫赫戰功，如今又打了勝仗，聲望太高，最好的辦法是假托有病，回家休養，不再過問朝政。”
    高長恭聽從了尉相願的建議，開始頻繁“生病”。武平三年572 年），他借口 “麵部生癰”，不再上朝；次年，朝廷準備對南陳用兵，高長恭擔心被再次起用，竟然故意不醫治病情，希望能徹底隱退。他曾歎息道：“我去年臉上長癰，現在為什麽不發作呢？” 其內心的痛苦與無奈，可想而知。 高長恭的退讓並未換來安寧。此時的北齊已是風雨飄搖：北周在宇文邕的治理下日益強大，不斷出兵攻打北齊；國內則朝政腐敗，民不聊生。高緯雖然昏庸，卻也知道高長恭是難得的將才，既想利用他打仗，又怕他謀反，這種矛盾的心理最終轉化為殺意。
    更不幸的是，與高長恭並稱 “北齊三傑” 的斛律光，在武平三年572 年）被高緯以 “謀反” 罪名殺害。斛律光是北齊名將，一生征戰無數，為北齊抵禦北周立下汗馬功勞，他的死讓北齊失去了另一位 “守護神”，也讓高長恭徹底陷入孤立無援的境地。
    武平四年573 年）五月，高緯終於下定決心除掉高長恭。他派使者徐之範攜帶毒酒，前往蘭陵王府。
    當使者宣讀聖旨時，高長恭正在與王妃鄭氏下棋。他接過毒酒，臉色平靜得可怕。鄭氏見狀，急忙問道：“大王對國家忠心耿耿，從未有過二心，皇上怎麽會賜毒酒呢？一定是有什麽誤會，您快去麵見皇上解釋啊！”
    高長恭苦笑著搖了搖頭，說：”皇上既然已經賜我毒酒，怎麽還會再見我呢？” 他想起自己一生征戰，為北齊出生入死，晉陽保衛戰擊退突厥，邙山之戰解圍洛陽，定陽之戰生擒楊敷，可到頭來，換來的卻是一杯毒酒。他想起父親高澄未竟的帝業，想起自己“母不詳” 的尷尬身世，想起士兵們演唱《入陣曲》時的熱烈場景，心中百感交集。據《北齊書》記載，高長恭臨死前，將家中的財物全部賞賜給部下，與他們一一訣別。他對鄭氏說：“我一生為國，今日卻要含冤而死，隻恨不能再為北齊效力了。” 隨後，他舉起毒酒，一飲而盡。
    一代戰神，就這樣結束了自己短暫而傳奇的一生，年僅 32 歲。
    高長恭死後，高緯為掩人耳目，下旨追贈他為假黃鉞、太師、太尉公、冀州刺史，諡號 “忠武”。”忠武” 是古代武將的最高諡號，諸葛亮、郭子儀等名將都曾獲此殊榮，高緯此舉，不過是自欺欺人罷了。
    高長恭的死，是北齊由盛轉衰的重要標誌。《北史》評價道：”文襄諸子，鹹有風骨。若使蘭陵獲全，未可量也。而終見誅翦，以至土崩，可為太息者矣。” 史學家蔡東藩也感歎：“長恭一死，親王中又少一勇將了。自折手臂，亡在日前。” 果然，僅僅三年後，北周大軍攻破鄴城，北齊滅亡，高緯被擒殺，印證了 “自毀長城” 的悲劇。
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